PROTAC

PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，是一種是基于泛素-蛋白酶解系統(tǒng)而發(fā)展的一種通過小分子化合物來誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)靶蛋白降解的技術(shù)。經(jīng)過不斷完善和發(fā)展，儼然成為目前新藥研發(fā)領(lǐng)域最火熱的技術(shù)之一，受到科研院所、藥企和投資機(jī)構(gòu)的青睞。

一、傳統(tǒng)小分子藥的局限和PROTAC的概念

傳統(tǒng)小分子藥物和單抗藥物，都需持續(xù)占據(jù)靶蛋白的活性位點(diǎn)以阻斷其功能，屬于“占位驅(qū)動”，這種占位驅(qū)動機(jī)制，具有極大的局限性，包括：

1）活性位點(diǎn)太多導(dǎo)致單一小分子難以發(fā)揮功能； 

2）分子“口袋”太淺小分子結(jié)合能力差；

3）蛋白質(zhì)表面“平滑”沒有小分子結(jié)合位點(diǎn)。 

這些局限性，使得人們即使發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的目標(biāo)蛋白，也很難開發(fā)成藥。針對傳統(tǒng)小分子藥的局限，人們提出了全新的藥物機(jī)制——蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）。

PROTAC是一種是基于泛素-蛋白酶解系統(tǒng)而發(fā)展的一種通過小分子化合物來誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)靶蛋白降解的新技術(shù)。一個(gè)PROTAC分子由三部分組成：靶點(diǎn)蛋白配體（POlligand）、E3連接酶配體（E3 連接酶配體）和鏈接部分（Linker）將二者連在一起。

當(dāng) PROTAC 兩端同時(shí)結(jié)合上目標(biāo)蛋白和 E3 時(shí)，目標(biāo)蛋白被加上泛素化標(biāo)簽、進(jìn)而被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解；而剩下的 PROTAC 則能夠多次循環(huán)發(fā)揮作用。不同于傳統(tǒng)小分子藥物和目標(biāo)蛋白“一對一”的作用關(guān)系，PROTAC 和目標(biāo)蛋白以“一對多”的方式發(fā)揮作用。

所以除了能夠克服傳統(tǒng)小分子藥物的局限性，PROTAC有望實(shí)現(xiàn)低劑量、低頻次用藥，并且具有克服耐藥的潛力。

二、PROTAC發(fā)展概況

PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，早期的PROTAC化合物是基于多肽類的E3連接酶配體，難以進(jìn)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)靶蛋白的有效降解，因此PROTAC的相關(guān)研究一直沒有突破性的進(jìn)展。直至2015年取得突破性進(jìn)展后，PROTAC技術(shù)潛在的應(yīng)用前景愈加明朗，逐漸受到科研院所、藥企和投資機(jī)構(gòu)等高度關(guān)注，此技術(shù)在抗腫瘤等疾病上顯示了特有優(yōu)勢，是醫(yī)藥行業(yè)新藥研發(fā)最前沿的技術(shù)之一，越來越多的科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)投入資金和人力對PROTAC技術(shù)進(jìn)行開發(fā)，開始掀起PROTAC技術(shù)的研究熱潮。

在過去五年的探索階段，行業(yè)以積累臨床經(jīng)驗(yàn)為主。一方面，業(yè)內(nèi)Arvinas公司作為蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的先驅(qū)，已實(shí)現(xiàn)研究進(jìn)展并提示優(yōu)秀的治療潛力。旗下ARV-471在乳腺癌市場中已經(jīng)展現(xiàn)出具有最佳雌激素受體靶向治療潛力，ARV-471 PROTAC藥物已處于Il期臨床。

國內(nèi)方面，從研發(fā)進(jìn)度來看，海思科、開拓藥業(yè)、百濟(jì)神州、海創(chuàng)藥業(yè)等為國內(nèi)第一梯度的PROTAC企業(yè)。海思科作為我國首家獲批進(jìn)入臨床研究階段的PROTAC藥物研發(fā)企業(yè)，公司的PROTAC藥物HSK29116目前處于臨床I期。另外，公司第二款EGFR-PROTAC抗腫瘤藥物HSK40118片近日獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)申請受理。開拓藥業(yè)的GT20029是中國第二款獲批臨床的PROTAC藥物，用于雄15激素性脫發(fā)和痤瘡的治療;百濟(jì)神州的BGB-16673是繼HSK29116后，國內(nèi)第二款獲批臨床的BTK-PROTAC藥物。海創(chuàng)藥業(yè)的PROTAC藥物HP518在澳大利亞的I期臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了首例患者給藥，公司的HC-X029和HC-X035目前處于臨床前階段。此外，國內(nèi)布局PROTAC領(lǐng)域的企業(yè)還有恒瑞醫(yī)藥、成都先導(dǎo)、凌科藥業(yè)、睿躍生物、多域生物等。

其中，我司參與了多域生物的PreA輪融資。多域生物核心管線是靶向IRAK4用于治療自身免疫性疾病的PROTAC化合物，預(yù)計(jì)2024年二季度申報(bào)臨床。

IRAK4是炎癥因子上游靶點(diǎn)TNF的重要節(jié)點(diǎn),如果阻斷IRAK4，就能對TLRs, IL-1a, IL-1?等多種炎癥因子進(jìn)行抑制，對于銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種免疫性疾病都具有治療緩解作用，并且由于自免疾病是多種炎癥因子共同作用的結(jié)果，所以其療效優(yōu)于抑制單個(gè)炎癥因子的抗體藥，且在藥物價(jià)格方面也優(yōu)于抗體藥。

三、PROTAC發(fā)展趨勢

1.更多合適的靶點(diǎn)

PROTAC的機(jī)理決定了PROTAC在“不可成藥”靶點(diǎn)上具有廣闊的前景，同時(shí)，針對支架蛋白和現(xiàn)有療法已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的靶點(diǎn)同樣大有可為。

2.擴(kuò)大E3連接酶的圖譜

擴(kuò)增可用的E3連接酶是必然發(fā)展的趨勢，人體有超過600種E3連接酶， 而在臨床上使用的僅2種（ CRBN和VHL），常用的僅五六種。新的 E3出現(xiàn)是一個(gè)何時(shí)出現(xiàn)，而非會不會出現(xiàn)的問題。

3.鏈接體linker的優(yōu)化

Linker的設(shè)計(jì)與選擇對于PROTAC分子的成藥性非常重要，linker調(diào)節(jié)PROTAC分子的代謝、三元構(gòu)象的形成均有決定性的作用，是目前protac技術(shù)設(shè)計(jì)的核心和難點(diǎn)。目前報(bào)告的PROTAC分子中，linker的選擇以聚乙二醇和烷基鏈為主，分別占54%和31%，但是均有被氧化代謝、減少藥物暴露濃度，加快PROTAC分子排出的風(fēng)險(xiǎn)。

 除此以外，PROTAC技術(shù)在活性手段的評價(jià)以及蛋白降解模式的拓展上仍然具有很長的路要走。雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，PROTAC仍然是新藥研發(fā)的值得期待的革命性技術(shù)。

四、關(guān)于金龍投資

杭州金龍投資管理有限公司是杭州金龍集團(tuán)有限公司旗下資本運(yùn)作平臺，成立于2012年5月，是在中國證券投資基金業(yè)協(xié)會登記備案的專業(yè)股權(quán)投資機(jī)構(gòu)（登記編號P1019381），專注于醫(yī)療健康、科技制造領(lǐng)域的中早期優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目及PRE-IPO優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目。

目前已發(fā)行基金產(chǎn)品6只，對應(yīng)規(guī)模約6億元，此外自有資金已投規(guī)模約4億元?？傆?jì)已成功投資近40家優(yōu)秀科創(chuàng)企業(yè)。

金龍投資匯聚業(yè)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)豐富的精英團(tuán)隊(duì)，專注以硬科技為核心投資賽道，秉承長期價(jià)值投資理念，充分發(fā)揮各項(xiàng)資源優(yōu)勢，助力提升被投企業(yè)價(jià)值，創(chuàng)造資本增值與企業(yè)成長共贏。

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